在神經(jīng)元衰老的進(jìn)程中，常見的基因組布局異常或紊亂（如DNA毀傷、R環(huán)穩(wěn)態(tài)掉衡等）可能會(huì)增添神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默?。┑娘L(fēng)險(xiǎn)。這些基因組雜亂可能會(huì)干擾神經(jīng)元的正常功能，從而激發(fā)或加重神經(jīng)退行性疾病的成長。

《EurekAlert》

5月8日動(dòng)靜

在年夜腦老化的布景下研究神經(jīng)退行性疾病，將測試細(xì)胞中被稱為 R 環(huán)的非凡基因組布局與阿爾茨海默病等疾病之間的聯(lián)系。普渡年夜學(xué)（Purdue University）的研究人員 Hana Hall 之前頒發(fā)在《細(xì)胞衰老》（Aging Cell）上的研究注解，禁止由 DNA 和 RNA 纏布局成的 R 環(huán)可以減緩神經(jīng)元老化，她將在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）供給的 245 萬美元 R01 研究經(jīng)費(fèi)的撐持下，研究 R 環(huán)在神經(jīng)退行性疾病中的感化。

之前的研究在2022年1月20日頒發(fā)在《Aging Cell》（最新影響因子：7.8）雜志上

阿爾茨海默病患者的年夜腦特點(diǎn)表示為毛病折疊的 -淀粉樣卵白斑塊、tau 卵白的積累和炎癥，這些轉(zhuǎn)變會(huì)跟著時(shí)候的推移而積累?？茖W(xué)家們不知道這些轉(zhuǎn)變是疾病的緣由仍是成果，但它們無疑是犯錯(cuò)的進(jìn)程的成果。Hall 思疑，R 環(huán)更頻仍地呈現(xiàn)可能發(fā)生細(xì)胞壓力，這些壓力積累起來會(huì)致使阿爾茨海默病中呈現(xiàn)的一些轉(zhuǎn)變。

當(dāng)我們診斷出阿爾茨海默病時(shí)，危險(xiǎn)已造成，但這類危險(xiǎn)已積累了幾十年。 Hall 說，她是普渡年夜學(xué)農(nóng)業(yè)學(xué)院的生物化學(xué)研究助理傳授，也是 DNA 毀傷和老化方面的專家， 假如我們能發(fā)現(xiàn)問題什么時(shí)候最先，并在阿誰處所最先預(yù)防，又會(huì)如何呢？

預(yù)防的方式之一可能在在致使 R 環(huán)構(gòu)成的一系列化學(xué)反映或通路。在 NIH 的幫助下，Hall 將研究一種觸及特定化學(xué)標(biāo)識(shí)表記標(biāo)幟（如N6-甲基腺苷或m6A）的通路，已知該標(biāo)識(shí)表記標(biāo)幟有助在斷根 RNA-DNA 纏結(jié)。阿爾茨海默病患者的腦細(xì)胞中 m6A 程度較低，Hall 的工作將測試這一聯(lián)系。

我們知道 R 環(huán)在老化神經(jīng)元中積累，我提出在神經(jīng)退行性疾病時(shí)代也產(chǎn)生了近似的進(jìn)程，但這個(gè)進(jìn)程加快了， Hall 說， 老化年夜腦中有很多通路被毛病調(diào)理，我認(rèn)為 R 環(huán)積累在很年夜水平上致使了這些問題。

在細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，長雙鏈 DNA 編碼了保持和復(fù)制生命所需的所有材料的指令。當(dāng)這些鏈條（包羅拼寫特定卵白質(zhì)指令的基因）不利用時(shí)，它們會(huì)被緊縮并疏松地綁縛在一路。當(dāng)需要特定卵白質(zhì)時(shí)，該基因的 DNA 會(huì)被解開，臨時(shí)分手出該部門，然后一個(gè)份子馬達(dá)沿著 DNA 的一側(cè)移動(dòng)，將其轉(zhuǎn)錄成互補(bǔ)的 RNA 鏈。

凡是，RNA 鏈在組裝時(shí)會(huì)從 DNA 上吊掛下來，并在復(fù)制完成時(shí)離開。但有時(shí)，RNA 會(huì)與 DNA 的某一部門連系，致使基因表達(dá)受阻。細(xì)胞有很多機(jī)制來避免或消弭 R 環(huán)。但假如這些機(jī)制掉敗，細(xì)胞會(huì)剪切 RNA-DNA 纏結(jié)的連系部門并將其從細(xì)胞核中斷根出去。這解決了阻礙，但發(fā)生了兩個(gè)問題：起首，在細(xì)胞的某一部門，RNA-DNA 雜合體吸引了免疫系統(tǒng)的留意，引發(fā)炎癥；其次，留在細(xì)胞核中的 DNA 此刻受損了。

化學(xué)標(biāo)識(shí)表記標(biāo)幟（如m6A）的缺掉會(huì)使 R 環(huán)不變，從而致使更多的DNA毀傷， Hall說， 我們的細(xì)胞可以修復(fù) DNA，但跟著春秋的增加，DNA 修復(fù)的效力會(huì)下降，是以我們會(huì)有更多的 R 環(huán)和更多的 DNA 毀傷。這對(duì)細(xì)胞來講長短常危險(xiǎn)的。

不變的 R 環(huán)對(duì)神經(jīng)元來講是一個(gè)特殊的問題，由于神經(jīng)元不像我們體內(nèi)的其他細(xì)胞那樣會(huì)自我替代。是以，在我們的平生中，神經(jīng)元細(xì)胞中 R 環(huán)的積累等問題可能會(huì)致使基因受損和神經(jīng)元功能損失。

作為該幫助的一部門，Hall 將利用果蠅這一優(yōu)異的模子生物來研究老化和阿爾茨海默病，以調(diào)理 m6A 的程度，并不雅察這是不是能削減不變 R 環(huán)的數(shù)目，從而削減 DNA 毀傷。雖然年夜約 70% 的人類疾病相干基因在果蠅中是守舊的，但 Hall 的下一步將是研究 R 環(huán)、基因組不不變性和神經(jīng)炎癥在哺乳動(dòng)物模子生物（如植入人腦tau卵白的年夜鼠神經(jīng)細(xì)胞培育物）之間的聯(lián)系。

2022年頒發(fā)在《細(xì)胞衰老》（Aging Cell）星空體育app官網(wǎng)登錄入口雜志上的論文中，Hall 展現(xiàn)了在果蠅視網(wǎng)膜的光感觸感染器神經(jīng)元中削減 R 環(huán)程度會(huì)減緩視覺功能的漸進(jìn)性損失。

這確切是第一篇關(guān)在神經(jīng)元老化進(jìn)程中 R 環(huán)的論文， Hall 說， 這一發(fā)現(xiàn)讓我們有決定信念提出，與老化類似，得病神經(jīng)元可能因 R 環(huán)積累而受損。

創(chuàng)建在1869年的普渡年夜學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Purdue University

Common genomic tangles in aging neurons may contribute to neurodegenerative disorders such as Alzheimer s disease

Reference：

Jauregui-Lozano, J., Escobedo, S., Easton, A., Lanman, N. A., Weake, V. M., Hall, H. (2022). Proper control of R-loop homeostasis is required for maintenance of gene expression and neuronal function during aging. Aging Cell, 21, e13554. https://doi.org/10.1111/acel.13554

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原文題目:老化神經(jīng)元中的常見基因組纏結(jié)可能促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病

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