媒介

跟著醫(yī)學(xué)從傳統(tǒng)的框架轉(zhuǎn)向更個性化的癌癥醫(yī)治方式，有需要熟悉腫瘤特異性抗原。此中最聞名的間皮素（mesothelin）是一種糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定的細(xì)胞概況糖卵白，在很多癌癥中過度表達(dá)。間皮素最初是經(jīng)由過程與卵巢癌細(xì)胞概況反映的抗體來辨認(rèn)卵巢癌中新的細(xì)胞概況標(biāo)識表記標(biāo)幟物時發(fā)現(xiàn)的。

間皮素在正常組織中的表達(dá)有限，在幾種腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，是以間皮素是腫瘤特異性醫(yī)治的抱負(fù)靶點。在利用人表皮樣癌細(xì)胞系表達(dá)間皮素的臨床前研究中，用放射性標(biāo)識表記標(biāo)幟的單克隆抗體K1進(jìn)行的生物散布闡發(fā)顯示，匹敵原表達(dá)腫瘤具有杰出的腫瘤定位和特異性。迄今為止，幾種免疫醫(yī)治方式，特別是抗間皮素抗體偶聯(lián)藥物，已成功用在醫(yī)治表達(dá)間皮素的實體瘤，包羅卵巢癌、胰腺癌和惡性間皮瘤，而間皮素靶向嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞醫(yī)治也顯示出顯著的抗腫瘤效應(yīng)。針對間皮素的靶向醫(yī)治和免疫醫(yī)治表示出杰出的利用前景。

間皮素的布局和功能

間皮素基因位在染色體16p13，間皮素基因MSLN包括17個外顯子，cDNA長約2138bp，含有1884bp的開放瀏覽框，編碼628個氨基酸的前體卵白（69 kDa）。該前體卵白可被弗林（furin）卵白酶水解為兩個部門：40 kDa巨細(xì)片斷的間皮素和31 kDa巨細(xì)的排泄片斷，稱為巨核細(xì)胞集落刺激因子（MPF）。

與很多GPI錨定卵白一樣，間皮素也會脫落，從而發(fā)生可溶性間皮素相干肽（SMRP），這些肽凡是被用作檢測惡性間皮瘤的標(biāo)記物。因為細(xì)胞外情況中存在多種卵白酶，間皮素可以在分歧的細(xì)胞外位點被切割，在表達(dá)間皮素的細(xì)胞上，有七個首要的切割位點接近膜端，致使發(fā)生膜連系的截短間皮素。

GPI毗連的卵白質(zhì)凡是介入細(xì)胞旌旗燈號傳導(dǎo)和粘附，是以間皮素可能在這些生物進(jìn)程中闡揚感化。間皮素在正常心理前提下簡直切感化尚不清晰。MSLN敲除的小鼠具有正常的發(fā)育和生殖能力，注解間皮素功能不是生命所必須的。但是，在MSLN基因敲除小鼠中，間皮膜的超微布局遭到影響，這注解間皮素可能在構(gòu)成腫瘤微情況中闡揚感化。與野生型小鼠比擬，MSLN基因敲除小鼠腹腔內(nèi)癌細(xì)胞的發(fā)展顯著削減。彌補(bǔ)間皮素或MPF刺激MSLN基因敲除小鼠的發(fā)展可增進(jìn)肺癌發(fā)展，這些撐持了間皮素在腫瘤細(xì)胞粘附、遷徙和轉(zhuǎn)移中的感化。

間皮素在癌癥和旌旗燈號傳導(dǎo)中的感化

間皮素在很多實體瘤中均有表達(dá)，最多見在間皮瘤、上皮性卵巢癌和胰腺癌，但也見在肺和子宮惡性腫瘤和膽管癌。間皮素在卵巢癌和間皮瘤中的表達(dá)最高，較高的表達(dá)與晚期腫瘤分期和較高的轉(zhuǎn)移率相干。在IV期結(jié)直腸癌中，間皮素的高表達(dá)與化療耐藥性、侵襲性和不良預(yù)后直接相干。比擬之下，胰腺癌的數(shù)據(jù)仿佛注解，雖然間皮素有表達(dá)，但與癌癥侵襲性無關(guān)。這注解間皮素的表達(dá)和其與預(yù)后和腫瘤侵襲性的關(guān)系具有腫瘤特異性。

間皮素的彼此感化卵白是CA125/MUC16，它是粘卵白家族的一員，在卵巢癌和惡性間皮瘤中表達(dá)。CA125/MUC16和間皮素之間的彼此感化在體外介導(dǎo)異型細(xì)胞粘附，是以被認(rèn)為是卵巢腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的潛伏機(jī)制。CA125/MUC16與間皮素的連系經(jīng)由過程SGK3/FOXO3旌旗燈號通路下調(diào)DKK1（Dickkopf-1，WNT旌旗燈號通路按捺劑），進(jìn)而增進(jìn)遷徙。阻斷CA125/M星空體育最新官網(wǎng)入口下載UC16和間皮素連系可以或許恢復(fù)DKK1程度并避免卵巢癌轉(zhuǎn)移。

可溶性間皮素與概況錨定間皮素連系，經(jīng)由過程ERK1/2（細(xì)胞外旌旗燈號調(diào)理激酶）、Akt和JNK（c-Jun N-結(jié)尾激酶）旌旗燈號通路觸發(fā)基質(zhì)金屬卵白酶-7（MMP-7）的表達(dá)，致使遷徙和侵襲加強(qiáng)。間皮素在卵巢癌細(xì)胞中的過表達(dá)也有近似的結(jié)果，并與MMP-7表達(dá)顯著相干。另外，間皮素與CA125/MUC16連系也經(jīng)由過程胰腺導(dǎo)管腺癌中的p38 MAPK路子觸發(fā)MMP-7表達(dá)。

別的，與間皮素緘默的細(xì)胞系比擬，過度表達(dá)間皮素的胰腺癌細(xì)胞系顯著增添了增殖，加速了細(xì)胞周期歷程。間皮素的過表達(dá)致使STAT3的構(gòu)成性激活，致使細(xì)胞周期卵白E、細(xì)胞周期卵白E/細(xì)胞周期卵白依靠性激酶2（CDK2）復(fù)合物的表達(dá)增添，和更快的G1-S轉(zhuǎn)換。

間皮素靶向療法

間皮素因為在正常組織中表達(dá)有限，在幾種惡性腫瘤中過表達(dá)，是以是靶向醫(yī)治的抱負(fù)候選。幾項針對間皮素的免疫醫(yī)治藥物臨床實驗的成果已被證實是平安的，這些藥物包羅免疫毒素療法、單克隆抗體、疫苗、抗體偶聯(lián)藥物、CAR-T細(xì)胞、CAR-NK細(xì)胞和 靶向療法。

單克隆抗體和免疫毒素

SS1P是一種抗間皮素免疫毒素，是一種基在抗體的細(xì)菌毒素療法。該重組卵白由與假單胞菌外毒素a有用載荷毗連的小鼠Fv片斷構(gòu)成。雖然該毒素耐受性杰出，并表示出顯著的抗腫瘤活性，但其療效遭到中和抗體的限制。

LMB-100是第二代免疫毒素，包羅人源化抗間皮素Fab片斷和改進(jìn)的假單胞菌外毒素a有用載荷，雖然其設(shè)計的免疫原性較低，但LMB-100一樣遭到了抗抗體的限制。在間皮瘤中，與零丁醫(yī)治比擬，LMB100和抗PD-1抗體醫(yī)治的連系提高了療效。對表達(dá)間皮素的實體瘤，這兩種方式仍需連系化療進(jìn)行研究。

Amatuximab（MORAb-009）是一種針對間皮素的單克隆抗體，粉碎細(xì)胞粘附并激發(fā)抗體依靠性細(xì)胞毒性。已完成的I期和II期臨床實驗連系化療肯定了抗腫瘤結(jié)果和最年夜耐受劑量。Amatuximab醫(yī)治增添了對吉西他濱的敏感性，下降了肝臟中c-Met和AKT的表達(dá)，同時下降了胰腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移率。

疫苗

GVAX是一種粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）腫瘤細(xì)胞疫苗，表達(dá)多種抗原，并經(jīng)由過程交叉啟念頭制引誘抗腫瘤免疫反映，以招募抗原呈遞細(xì)胞，間皮素被肯定為GVAX醫(yī)治的靶點之一。人們是以開辟了表達(dá)間皮素的單核細(xì)胞增素性李斯特菌疫苗（CRS-207），CRS-207在受傳染抗原呈遞細(xì)胞的胞漿平分泌間皮素，由首要組織相容性復(fù)合體（MHC）處置和呈遞，從而刺激免疫反映。

一項II期研究利用CRS-207結(jié)合GVAX和常規(guī)化療醫(yī)治轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，提高了總保存率；但是，一項隨訪的IIb期研究顯示，保存率與化療類似。CRS-207耐受性杰出，幾近沒有不良事務(wù)。

抗體偶聯(lián)藥物

Anetumab-ravtansine是一種ADC，由人源化抗間皮素抗體與DM4（一種maytansinoid微管卵白按捺劑）偶聯(lián)而成，顯示出對表達(dá)間皮素的腫瘤細(xì)胞的有用殺傷感化。對晚期實體瘤患者進(jìn)行的I期實驗注解，anetumab-ravtansine可以平安地用在患者，并撐持其抗腫瘤療效。其他第一和第二階段實驗正在進(jìn)行中。臨床前研究注解，在卵巢癌模子中與尺度化療結(jié)合利用時，抗腫瘤結(jié)果獲得顯著改良。

DMOT4039A是一種人源化抗間皮素單克隆抗體與單甲基auristatin E（MMAE）偶聯(lián)的ADC，具有抗有絲割裂感化，在I期臨床實驗中顯示出杰出的平安性。

另外一種ADC BMS-986148是與微管溶素偶聯(lián)，可粉碎微管組裝并引誘凋亡，在實體瘤中進(jìn)行了評估。BMS-986148零丁醫(yī)治或與PD-1按捺劑nivolumab結(jié)合醫(yī)治的1/2a期研究得出結(jié)論，具有可治理的平安性和臨床活性，需要與其他查抄點按捺劑結(jié)合進(jìn)行進(jìn)一步的臨床實驗。

CAR-T細(xì)胞

間皮素靶向CAR-T細(xì)胞的臨床前研究顯示，腫瘤顯著削減。I期研究注解，以間皮素為靶向的CAR-T細(xì)胞耐受性杰出，靶向非腫瘤效應(yīng)很小，但臨床活性有限。有很多正在進(jìn)行的實驗研究實體瘤中心皮素靶向的CAR-T細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞凡是針對單一抗原設(shè)計，但是，靶向兩種抗原的串連CAR-T細(xì)胞可能比靶向單一抗原的CAR-T細(xì)胞更有用，具有更高的抗腫瘤結(jié)果。這些串連CAR-T細(xì)胞可以辨認(rèn)多個抗原，并已用在血液系統(tǒng)惡性腫瘤，例猶如時針對BCMA和CD38醫(yī)治多發(fā)性骨髓瘤。靶向腫瘤特異性上調(diào)的份子間皮素和葉酸受體1（FOLR1）的串連CAR-Ts同時具有IL-12排泄活性，與抗間皮素CAR-Ts比擬具有更高的浸潤性和持久性，而且IL-12的排泄加強(qiáng)了卵巢癌的醫(yī)治結(jié)果并削減了腫瘤抗原逃逸。這些數(shù)據(jù)注解，經(jīng)由過程辨認(rèn)多個腫瘤相干抗原可能改良CAR-T細(xì)胞的結(jié)果。

與CAR-T細(xì)胞近似，天然殺傷（NK）細(xì)胞也能夠表達(dá)嵌合抗原受體，而且可能比CAR-T細(xì)胞更有用。在一項關(guān)在卵巢癌的研究中，CAR-NK細(xì)胞被設(shè)計辨認(rèn)間皮素，與親代NK細(xì)胞醫(yī)治比擬，經(jīng)由過程增添細(xì)胞因子排泄，CAR-NK細(xì)胞在消弭間皮素+癌細(xì)胞方面是有用的。在利用抗間皮素NK細(xì)胞匹敵胃癌的體外研究中，與轉(zhuǎn)導(dǎo)的NK細(xì)胞比擬，間皮素NK細(xì)胞在殺死間皮素+腫瘤和排泄細(xì)胞因子方面更具選擇性，而且可以或許耽誤異種移植小鼠的存活率。

雙特異性抗體

雙特異性T細(xì)胞接合器一個靶向效應(yīng)細(xì)胞（最多見的是T細(xì)胞上的CD3），另外一個靶向腫瘤抗原。這些雙特異性抗體將T細(xì)胞的細(xì)胞毒性感化導(dǎo)向特定的腫瘤細(xì)胞。HPN536是一種三特異性T細(xì)胞激活扣構(gòu)，被用在醫(yī)治表達(dá)間皮素的實體瘤。除與CD3和間皮素連系外，HPN536還與血清白卵白連系，以增添該份子的血漿半衰期。在食蟹猴的體內(nèi)研究中，HPN536具有杰出的耐受性，并表示出間皮素依靠的藥代動力學(xué)。今朝，HPN536正在進(jìn)行醫(yī)治實體瘤的I期臨床實驗（NCT0387206）。

艾伯維的ABBV-428是另外一種雙特異性抗體，專為MSLN依靠性CD40激活而設(shè)計。因為CD40具有壯大的免疫刺激感化，在某些環(huán)境下，全身毒性可能成為臨床利用的挑戰(zhàn)。是以，絕年夜大都CD40沖動劑抗體需要交聯(lián)感化，例如抗體Fc布局域與免疫細(xì)胞概況Fc R的連系，經(jīng)由過程腫瘤抗原連系引誘交聯(lián)和CD40激活。ABBV-428已被證其實腫瘤抗原存在時，能有用激活CD40，今朝針對實體腫瘤的I期臨床實驗正在進(jìn)行中。

靶向阿爾法療法

靶向阿爾法療法（TAT）代表了一種新興的靶向癌癥療法，它操縱阿爾法粒子的高能發(fā)射，在DNA中激發(fā)永遠(yuǎn)性雙鏈斷裂，終究致使細(xì)胞滅亡。靶向釷-227連系物（TTC）代表一種TAT亞型，由共價毗連的3,2-HOPO螯合劑與特定抗體構(gòu)成，以確保釷-227傳遞到表達(dá)間皮素的細(xì)胞。

間皮瘤、卵巢癌和乳腺癌中的特異性間皮素TTC，BAY 2287411，在PDX模子中，在體外和體內(nèi)均顯示出抗腫瘤效率。BAY 2287411的細(xì)胞反映包羅增添DNA雙鏈斷裂、氧化應(yīng)激和凋亡標(biāo)識表記標(biāo)幟物。這項研究的成果撐持BAY 2287411展開一期臨床實驗，以醫(yī)治卵巢癌和間皮瘤。

小結(jié)

鑒在間皮素在腫瘤細(xì)胞中的過表達(dá)和在正常組織中的低表達(dá)，間皮素是腫瘤特異性免疫醫(yī)治的抱負(fù)靶點。今朝，還沒有靶向間皮素的藥物獲批上市，多款靶向間皮素的藥物處在臨床階段，包羅ADC、單抗、CAR-T、CAR-NK、疫苗和抗體核素藥物，這些藥物將為MSLN陽性腫瘤的醫(yī)治帶來但愿。

參考文獻(xiàn)：

1.Mesothelin: An Immunotherapeutic Targetbeyond Solid Tumors. Cancers (Basel).2022 Mar; 14(6): 1550.

原文題目:領(lǐng)會癌癥醫(yī)治靶點：Mesothelin

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